Abstract
Basert på samspill mellom transkripsjonsfaktorer, onkogener, tumor suppressors og microRNAs, en boolsk modell av kreft nettverk regulert av MIR-17-92 klyngen er konstruert, og nettverket er knyttet til kontroll av G1 /S overgang i pattedyrcellesyklusen. Robustgjøringsprosjektene egenskapene til dette regulatoriske nettverk blir undersøkt ved hjelp av den boolske nettverksteori. Det er funnet at, under G1 /S overgang i cellesyklusen prosessen, blir de regulatoriske nettverk robust konstruksjon, og robustheten egenskapen er i stor grad bevart i forhold til små perturbasjoner til nettverket. Ved hjelp av den unike prosess-tilnærming, er strukturen av dette nettverket analysert. Det er vist at nettverket kan dekomponeres i en ryggrad motiv som gir de viktigste biologiske funksjoner, og en gjenværende motiv som gjør regelverket mer stabil. Den kritiske rollen MIR-17-92 i undertrykke G1 /S cellesyklus sjekkpunkt og øke ukontrollert spredning av kreftceller ved å målrette en genetisk nettverk av samspill proteiner vises med vår modell
Citation. Yang L, Meng Y, Bao C, Liu W, Ma C, Li A, et al. (2013) Robusthet og Backbone Motif av en Cancer Network Regulert av MIR-17-92 Cluster under G1 /S Transition. PLoS ONE 8 (3): e57009. doi: 10,1371 /journal.pone.0057009
Redaktør: Peter Csermely, Semmelweis University, Ungarn
mottatt: 31 oktober 2012; Godkjent: 16 januar 2013; Publisert: 01.03.2013
Copyright: © 2013 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av staten nøkkelen utviklingsprogram for Grunnforskning of China (2011CBA01103) til GS, Foundation National Natural Science of Kina under 11105058 (LJY), 81171074 (GS), 11105059 (ZX), 11175068 (YJ), og selv -determined forskningsmidler av CCNU fra høgskolenes grunnleggende forskning og drift av Ministry of Education: Nei CCNU12A01011 (ZX). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Avslører sammenhengen mellom struktur og funksjon er et sentralt tema i systembiologi. Funksjonene til biologisk nettverk kan bli utforsket gjennom matematisk modellering og simulering beregnings hvis de biokjemiske detaljer av molekylære nettverket er kjent. Det er også viktig å vite hvordan nettverksstrukturer bidrar til de biologiske funksjoner. Til tross for den uunngåelige eksistensen av eksterne og interne forstyrrelser, for eksempel genmutasjon, transkripsjon /translasjon støy, samhandling sletting /tillegg og eksterne miljømessige stimuli, kan det biologiske systemet vanligvis opprettholde sine funksjoner ved å endre steady state eller uttrykk for beslektede gener. En slik robusthet har blitt mye observert i mange biologiske systemer og arrangementer, f.eks chemotaxis i bakterier, immunsystemet, kreft og cellesyklus [1] – [4].
Det er velkjent at spredning av eukaryote celler er en ordnet, tett regulert prosess som består av fire faser: G1, S, G2 og M (dvs. G1 → S → G2 → M → G1) [5], [6]. Selv om cellesyklusprogresjon normalt avhengig av stimulering med mitogener og kan bli blokkert av anti-proliferative cytokiner, kreftceller forlate disse kontrollene og har en tendens til å forbli i cellesyklus [7]. . Cellene som pågår gjennom cellesyklusen ukontrollert etter hvert kan danne ondartede svulster
I kraft av boolsk nettverk teori, tidligere forskning robust konstruert ulike cellesyklus regulatoriske nettverk [8] – [10]. De fleste av de innledende tilstander i tilstandsrom av disse boolske nettverkene strømme til de biologiske steady state i cellesyklus fremgangs spirende gjær (.) [8], fisjons gjær (.) [9], og pattedyrceller [10]. En nyere studie viste at cellesyklus nettverksstrukturer av begge. og. Cellene kan dekomponeres i en ryggrad motiv og en resterende motiv ved hjelp av den unike prosessbasert tilnærming [11], hvor ryggraden motivet utføres hoved biologiske funksjon av cellesyklusen nettverk.
På den annen side, enorm vekst av vår forståelse av microRNAs (mirnas) antyder at mirnas er involvert i regulering av cellesyklusen program av normale celler og kreftceller [12]. mirnas er endogene små ikke-kodende enkelt-trådet RNA, 19 til 23 nukleotider i lengde. De kan hemme genekspresjon via binding til dets delvis komplementære sekvenser i den ikke-translaterte området av dens mål mRNA [13]. Profilering av miRNAs i humane kreftprøver og cellelinjer har avdekket et økende antall onkogene og kreft undertrykkende mirnas, hvorav en av de mest kjente mirnas er MIR-17-92 klynge [14]. Over-uttrykk for MIR-17-92 locus har blitt identifisert i et bredt spekter av kreft [15], slik som lungekreft, kronisk myelogen leukemi, B-celle og mantelen celle lymfomer og hepatocellulære svulster. I tillegg vises det MIR-17-92 klynge for å fungere som en tumor suppressor i noen bryst- og eggstokk-kreft cellelinjer [16]. Det nære forholdet mellom MIR-17-92 og kreft viser at Mir-17-92 kan regulere grunnleggende biologiske prosesser.
I løpet av cellesyklusen prosessen, flere sjekkpunkter er involvert for å vurdere ekstracellulære vekstsignaler, cellestørrelse, og DNA-integritet [17]. To hovedpunkter finnes: G1 /S sjekkpunkt og G2 /M sjekkpunkt. G1 /S overgang er et hastighetsbegrensende trinn, og er også kjent som den begrensning punkt i cellesyklusen. Etter å oppnå en passende cellestørrelse, tidlig G1 celler irreversibelt krysse sjekkpunkt til sent på G1 fase og er forpliktet til å gjennomgå DNA replikasjon (S fase) etterfulgt av mitose [18]. Endringer i komponenter som regulerer kontrollposten traversering og S-fase inngang synes å påvirke graden av tumorcelle-proliferasjon. Nå er spørsmålet om robusthet egenskapene til kreft regulatoriske nettverksstruktur kan sikres på sjekkpunktene i cellesyklus prosessen. Har MIR-17-92 klynge spiller en avgjørende rolle i cellesyklusen prosessen? Er det en stamnettet som kan utføre den biologiske prosessen?
I denne artikkelen har vi bygget en celle syklus nettverk for å undersøke robustheten i dette nettverket og viktigheten av MIR-17-92 klyngen i cellesyklus prosess. Nettverket er assosiert med kontroll av G1 /S overgang i pattedyrcellesyklusen [17] – [19]. Boolsk nettverksteori er brukt for å undersøke robusthet egenskapene til dette regulatoriske nettverk. Det er vist at, selv under G1 /S overgang i cellesyklusen prosessen, det regulatoriske nettverk er likevel robust oppbygget. Til slutt, ved hjelp av den unike prosessbasert tilnærming [11], fant vi at nettverksstrukturen kan dekomponeres i en ryggrad motiv som gir de viktigste biologiske funksjoner og en gjenværende motiv som gjør regelverket mer stabil.
Model og resultater
1. Modell av kreft Regulatory Network
Noen viktige regulatorer er involvert i G1 /S overgang, for eksempler, transkripsjonsfaktorene E2F og Myc, de onkogener Cdk2 /Cyclin E, Cdc25A og Cdk4 /cyclin D, og tumor suppressors pRb og P27. Disse regulatorer utgjør en såkalt kreft nettverk [19] – [21]. Tumor-suppressorer virker til å opprettholde sjekkpunkter, mens onkogener gir mulighet for sjekkpunkter som skal overvinnes. Transkripsjonsfaktorer E2F og Myc, som onkogener eller kreftbeskyttelse (avhengig av deres uttrykk nivåer), er hemmet av MIR-17-92 klynge (som gir stiger til syv modne microRNAs, inkludert MIR-17-5p, MIR-17-3p , MIR-18a, MIR-19a, MIR-19b, MIR-20, og MIR-92-1) [19], [22]. Til gjengjeld E2F og Myc indusere transkripsjon av MIR-17-92, og dermed danner en negativ tilbakekoblingssløyfe i interaksjonen nettverket. Som et av de første rapporterte og godt studert oncomiRs, human MIR-17-92 er i stand til å virke både som et onkogen og et tumor suppressor i forskjellig cellulær sammenheng. Men fortsatt ukjent underliggende mekanisme av enten å være svulst undertrykkende eller onkogene for MIR-17-92 mirnas.
Basere på samspillet mellom de regulatoriske forhold og mirnas [19], har vi konstruert en boolsk modell av pattedyr G1 /S overgang regulatoriske nettverk (MGSTR nettverk) som involverer onkogener, tumorsuppressorgener, og MIR-17-92, som vist i fig. 1. Denne strukturen inneholder åtte noder (hver node representerer en regulerende element) og sytten linjer (hver linje representerer en interaksjon mellom noder). Det er ofte en terskel for den funksjonelle kopiantallet av enkelt molekyl i biokjemiske reaksjoner. Kopier nummer av genprodukter høyere eller lavere enn terskelen kan være representert med to forskjellige tilstander: på eller av. Derfor kan ekspresjon av gener bli betraktet som en total-eller-intet-prosess, det vil si en binær bryter som har bare to tilstander 1 og 0.
8-nodenettverket er konstruert på grunnlag av foregå~~POS=TRUNC forsøksresultater [17] – [22]. Rundskrivet nodene representerer onkogen, oktogonen nodene representerer tumor dempere, og firkanten nodene representerer onkogener eller tumor dempere. Grønn pil representerer aktive interaksjoner, og den blå (eller svart) hammer representerer hemmende interaksjoner
Bruk boolsk teorien til vår MGSTR nettverk, node i nettverket har to tilstander:. Hvis uttrykke og ellers. Nodes samhandle og oppdatere sine stater i henhold til følgende boolske funksjoner: (1) hvor betegner tilstanden til node () på tidspunktet. Nettstrukturen parameteren er en matrise; Eller representerer henholdsvis aktiveringen, ingen interaksjon eller inhibering mellom biologiske molekyler. De selv inhibering (eller nedbrytnings) effektene av disse noder er vist med svarte hammer i fig. 1, og vi bruker for denne typen selv hemming. Alle strukturparametre for MGSTR nettverk er gitt i tabell 1. Denne modellen er en idealisering av fast gennettverk. Enkelt om det er, fanger det hvordan topologien begrenser dynamikken i genuttrykk nivåer og spredning av informasjon mellom gener.
2. Simulering av Kreft Regulatory Network
Etter gjentatte bruk av oppdateringen regel Eq. (1), sporer boolsk nettverket en bane gjennom staten plass. Nedbrytningen av biomolekyl har vanligvis en tidsforsinkelse, slik at hvis i det hele. I vår simulering, setter vi forsinkelsen og tiden trinnet. Ettersom inhiberingen ofte er langt sterkere enn aktivering i det naturlige biologiske system, tar vi som i referansene [11] og [23].
Det er kjent at de cellulære biokjemiske reaksjoner finner sted langt fra termodynamisk likevekt, og den kopiantallet av hvert molekyl kan være høyere eller lavere enn dens terskel. Derfor kan hver node i nettet tilfeldig bo i en av sine to stater, eller. Nettverkets tilstand er vektoren av noder «verdier. Helt, vil 8-node MGSTR nettverket har en tilstand plass av stater.
Opplysningene prosesseringskapasitet på en kompleks dynamisk system er reflektert i oppdeling av staten sin plass i disjunkte bassenger av attraksjon. Vi kjører modellen fra hver av de 256 mulige tilstander og alle noder blir oppdatert samtidig. Det er funnet at systemets dynamiske resultater i fem ulike attraktorer. Tilstanden av tiltrekkere og i bassenget størrelse (B) for hver attraktor er gitt i tabell 2. Det kan sees at de fleste av de tilstander strømme inn i den største stasjonær tilstand attraktor eller super stabil attraktor som tiltrekker eller tilstander. Det betyr at selv om indre og ytre tilfeldige svingninger er uunngåelig, er pattedyr G1 /S regulatoriske dynamisk pathway relativt stabil, og MGSTR nettverket er robuste.
Staten-plass grafen Fig. 2 gir en visuell representasjon av systemdynamikk tatt med state-space analyse. Hver grønn node i dette diagrammet representerer en boolsk tilstand av systemet, og hver oransje pil står for en overgang fra en tilstand til dens tidsmessig påfølgende tilstand. De dynamiske baner i nettverket, og hvor den konvergerer mot den største attraktor er vist i fig. 2. De blå pilene indikerer mest mulig overgang vei som fører til den største attraktor.
Dynamiske baner av det regulatoriske nettverk med 256 innledende stater i staten plass. Alle stater konvergere mot faste punkt attraktorer. Hver grønn sirkel tilsvarer et bestemt nettverk tilstand, og den største sirkelen svarer til S-fasen. Piler mellom nettverks statene indikerer dynamisk flyt fra en tilstand til den etterfølgende tilstand, og størrelsen på flyten indikeres av tykkelsen på pilene.
Det er to ulike tolkninger for funksjonen av attraktorer. En følger Kauffman s beskriver som en attraktor skal tilsvare en celletype [24], er en annen tolkning at de tilsvarer celle tilstander av vekst, differensiering og apoptose [25]. Som for vår MGSTR nettverksmodell, bør den største attraktor i tilstands tilsvarer tilstanden der cellene vinne G1 /S sjekkpunkt og bo på S-fasen. I dette tilfelle er stabiliteten av cellen tilstand garantert.
Tidligere forsøksdata viste at ekspresjonen eller aktiveringen av de sentrale regulatorer er reflektert i svitsjeegenskaper under G1 /S overgang. E2F og Myc indusere transkripsjon av MIR-17-92 [19], og dette miRNA har vist seg å undertrykke den G1 /S cellesykluskontrollpunktet ved å regulere ekspresjonen av gener i kjernecellesyklus nettverk [15]. Den E2F har høy uttrykk nivåer under G2 /M og G0 /G1 overgang og lavt uttrykk nivåer i S-fasen [26]. Uttrykket av Myc øker i tidlig G1 begrensning punkt og deretter tilbake til et lavere nivå [27]. Ekspresjonen av Cdc25A fosfatase og det Cdk2 /cyclinE kinase aktiveres av Myc [28] – [30]. E2F /cyclinE kompleks vises først og fremst i G1 fase, og deretter dens mengde avtar så celler inn i S-fasen [26], [30] – [35]. De maksimale nivåer av p27 protein som er funnet i den G1 fase og quiescence (G0) [7], [28], [30], [36] – [37]. Den pRb fosforyleres i midten og slutten av G-fase, og deretter pRb /E2F-komplekset utløser aktiveringen av Cdc25A [7], [27], [32], [35], [38]. Den Cdk4 /cyklinD eller CDK6 /cyklinD kinase aktiveres under G1 fase før Cdk2 /CyclinE økes [7], [39] – [40]. G1 /S faseovergangs reguleres av Cdk2 /CyclinE [31], [39] – [40]. Aktivering av Cdc25A skjer i slutten av G1 fase og øker i S og G2 faser [39]. Overganger for ovennevnte regulatorer mellom PÅ og AV er oppsummert i tabell 3. En sammenligning mellom tabell 2 og tabell 3 viser at den største attraktor er i S-fasen.
På den annen side, utviklingen veien til den største attraktor i tilstands bør konvergent mot potensielle biologiske veien. Er den virkelige eller potensielle biologiske reaksjonsvei i de dynamiske baner, med andre ord, hvordan man skal finne ut den sannsynlige biologisk reaksjonsvei i de dynamiske forløp? Det er en potensiell biologisk vei til den største stasjonær tilstand attraktor (se den tykke blå pilen i fig. 2), og den tidssekvens av denne veien er angitt i tabell 4. I henhold til den tidssekvens i tabell 4, foreligger det fire trinn for ekspresjon eller aktivering av regulatorer. For det første er det uttrykk for E2F, pRb, og cyklinD /Cdk4 utløst, og ekspresjon av E2F kan aktiveres av seg selv. Aktiveringen av E2F hemmes av pRb, i mellomtiden ekspresjonen av pRb hemmes av Cdk4 /cyklinD som har en selv degradering effekt. For det andre er uttrykk for MIR-17-92, Myc, Cdc25A, og Cdk2 /CyclinE aktiveres av E2F. Samtidig, blir aktiveringen av pRb inhibert av Cdk2 /CylinE. For det tredje er det uttrykk for MIR-17-92 aktiveres av Myc; ekspresjonen av Cdc25A aktiveres av både Myc og Cdk2 /CyclinE, og ekspresjonen av Cdk2 /CylinE aktiveres av både Myc og Cdc25A. Den Myc har en selv hemming effekt. Endelig kan uttrykket av Cdc25A og Cdk2 /CyclinE aktiveres ved hverandre, og Mir-17-92 har en degradering effekt. Over resultatene fra den matematiske modellen (tabell 4) er i samsvar med tidligere eksperimentelle resultater (Tabell 3).
3. Sammenligning med Random Network: Robusthet Test
For ytterligere å undersøke om arkitekturen i denne MGSTR nettverket har andre spesielle egenskaper, vi analysere vårt nettverk og 1000 tilfeldige nettverk med samme antall noder og samme antall linjer som MGSTR nettverk. Det er funnet at (i) de tilsvarende tilfeldige nettverkene har typisk flere tiltrekkere med et gjennomsnittlig antall attraktor. Badekaret størrelsen av de største attraktor av de tilfeldige nett er mindre enn den for den MGSTR nettverket. Dette resultatet indikerer at lokkebassenget størrelsen av kreftcellen regulatoriske nettverk er optimalisert for å tilveiebringe biologisk funksjon. (Ii) Fordelingen av attraktor basin størrelsen av disse tilfeldige nettverkene følger en kraft lov (fig. 3). Bare attraktorer er lik eller større enn den største attraktor (B = 184) av den MGSTR nettverket.
Beregnet fra 1000 tilfeldige nett med samme antall noder, og det samme antall linjer som vår MGSTR nettverk.
størrelsen på bassenget av attraktorer (B) i et system er en viktig kvantitet når det gjelder forståelse nettverk atferd og kan forholde seg til andre nettverks egenskaper som stabilitet. Derfor kan den relative endringen i B for den største attraktor serveres som en måling i vår robusthet test. Den MGSTR nettverk og de tilfeldige nettverk er opprørt ved å slette et samspill pil (Fig. 4), og legger en grønn eller blå pil mellom noder som er null bundet (Fig. 5), eller bytte samspillet av en enkelt pil fra hemming til aktivering og vice versa (fig. 6) [8]. Det er vist at de fleste forstyrrelsene ikke vil forandre størrelsen av de største attraktor signifikant (er liten) i MGSTR nettverket, noe som tyder våre MGSTR nettverk har høy
homeostatisk stabilitet product: [8]. Slike høye
homeostatic stabilitet
er ikke godt vedlikeholdt i ensemblet av tilfeldige nettverk med samme størrelse (Fig. 4-6). Høy robusthet MGSTR nettverket kan tilskrives struktur og samhandling innenfor regelverket.
Fordelingen av relative endringer () under endringen av å slette 21 interaksjons piler fra MGSTR nettverk og tilfeldige nettverk. Flertallet av verdier er små, noe som indikerer at de fleste forstyrrelser ikke vil endre størrelsen på den største attraktor betydelig.
Fordelingen av relative endringer () under endringen av å legge 86 interaksjons piler inn i vår MGSTR nettverk. De fleste av verdier er små, noe som indikerer at de fleste forstyrrelsene ikke vil forandre størrelsen av de største attraktor betydelig.
Fordelingen av relative endringer () under endringen av koblings 16 interaksjons pilene i MGSTR nettverk. De fleste av verdier er små, mens ca 25 av verdier er plassert ved et intervall på 0.91.0.
4. Ryggrad motiv av kreft Regulatory Network
Gitt MGSTR nettverksstrukturen og den tidssekvens av veien som er kjent for å være biologisk viktig, er det en ryggrad motiv som kan oppnå de store biologiske funksjoner? Hvis det er en ryggrad motiv, hva som er den dynamiske oppførsel av det resterende motiv? For å løse disse problemene, har vi adoptert metoden for prosessbasert nettverk nedbryting [11].
For den dynamiske funksjon gitt av tabell 4, hver node i nettverket har tre logiske ligninger som vist på metoder og løsninger av ligningene. (2) – (12) er de minimale linjene som skal oppbevares i konstruksjonen av ryggraden motiv (tabell 5). Basere på tabell 5, ekstraher vi en ryggrad motiv fra den fullstendige nettverk som vist i fig. 7.
Full MGSTR nettverk er delt inn en ryggrad motiv (a) som gir de store biologiske funksjoner og en gjenværende motiv (b) som gjør systemet mer stabilt.
for å undersøke hvilken rolle ryggrad motiv i pattedyr G1 /S regulatoriske nettverk, beregner vi de dynamiske egenskapene til ryggraden motiv ved hjelp av boolske regelen i Eq. (1). Den tilsvarende tilstand av tiltrekkere og bassenget størrelse fra denne beregningen er gitt i tabell 6. Det er vist at det er 12 tiltrekkere, hvorav de største attraktor (første rad i tabell 6) svarer til den super stabil attraktor av hele nettverket . Derfor er den viktigste funksjonen til MGSTR nettverket fortsatt vedvarte. Ryggraden motivet er den grunnleggende byggesten av nettverket. Imidlertid er bassenget størrelsen av de største attraktor av ryggraden motiv bare 120 eller av de opprinnelige tilstander, noe som er mye mindre enn for den fullstendige nettverk (). Det innebærer at den gjenværende del av nettverket spiller viktig rolle i reelle biologiske reguleringsprosesser, og dynamiske egenskaper av ryggraden motiv blir ustabile uten de resterende motiv.
Alle samspillet mellom MIR-17-92 og andre regulerende faktorer holdes i ryggraden motiv (fig. 7). Denne observasjon, sammen med de eksperimentelle resultater i ref. [15], [16], [19], fremhever betydningen av mir-17-92 i å overvinne G1 /S cellesyklus sjekkpunkt og øke spredning rate av kreftceller ved å målrette et nettverk av samvirkende faktorer.
Konklusjon og diskusjon
Modellering den molekylære regulatoriske nettverk som styrer pattedyrcellesyklus er en utfordrende og langsiktig innsats. Med fokus på kjernenettet som styrer kreftcellesyklus, har vi utført en boolsk nettverk med interaksjonene mellom de onkogener og tumorsuppressorgener (fig. 1). Selv om MGSTR nettverk som vi konstruere er en forenkling av intracellulær prosess, har studiet av forholdet mellom struktur og dynamiske atferd av denne boolsk nettverket gitt viktig innsikt i den generelle atferd av kreftcellesyklus regulatoriske nettverk. Den dynamiske av nettverket er karakterisert ved en dominerende attraktor i løpet av alle mulige innledende tilstander (fig. 2). Det tiltrekker seg 184 eller innledende statene boolsk nettverk (tabell 2). I tillegg, basert utelukkende på sammenhengen mellom nodene, og neglisjere andre biokjemiske detaljer, gjengir dette nettverk den tidssekvens av genaktivitet langs den biologiske kreftcellesyklusen (biologisk reaksjonsvei). Dynamikken i vårt cellesyklus nettverk er ganske stabil og robust for sin funksjon med hensyn til små perturbasjoner (Fig. 4, 5, 6).
Det er andre cellesyklus nettverksmodeller som involverer flere genet variable enn en vi har her. Ettersom graden av kompleksitet vokse eksponensielt med størrelsen av systemet, er det generelt vanskelig å utforske store systemer. Nylig har ulike metoder blitt utviklet og innført for å undersøke eiendommen og informasjonen overgang i store boolske nettverk. Akutsu et al. presentert flere algoritmer for å identifisere periodiske attraktorer og Singleton attraktorer i boolske nettverk [41], [42]. Ved å bruke genet bestilling og tilbakemeldinger vertex sett i algoritmer, Zhang og kolleger identifisert Singleton attraktorer og små attraktorer i boolske nettverk [43]. Krawitz et al. fant at informasjon kapasiteten til en tilfeldig boolsk nettverk er maksimal i den kritiske grensen mellom de bestilte og uordnede faser via innføre et nytt nettverk parameter, bassenget entropi [44].
Det finnes vanligvis noen kritiske interaksjoner, noder, eller ryggrad motiver som oppfyller den viktigste funksjonen i regulatoriske nettverk. I henhold til den potensielle biologiske reaksjonsvei i den tilstand plass, vi videre brytes ned vår modell inn i en ryggrad motiv som gir de viktigste biologiske funksjoner og en resterende motiv som gjør systemet mer stabilt (tabell 6). Det er andre publikasjoner som gjelder ulike metoder for å identifisere viktige veier, kritiske nettverksstrukturer, nettverks motiver, og tilbakemeldingssløyfer i regulatoriske nettverk. For eksempel, Choi et al. konstruert en boolsk modell av P53 regulatoriske nettverk [45]. State-space analyse med en attraktor landskapet ble brukt til å identifisere spesifikke interaksjoner som var kritisk for å konvertere sykliske attraktorer å peke attraktorer som svar på DNA-skade. Arbeidet med Schlatter et al. diskutert oppdagelsen av relevante knutepunkter i et nettverk av signalveier av apoptose [25]. Verdicchio et al. nylig avdekket sentrale aktører i nettverket av gjærcellesyklus og nettverket av WNT5A for melanom ved å analysere logikken minimering av samlinger av statene i boolske nettverks bassenger av tiltrekning [46].
Den kritiske rollen speil 17-92 for å sikre sjekkpunktet overgår i kreftcellesyklus er vist i ryggraden motiv av den MGSTR nettverk (fig. 7). microRNAs, og mer generelt, har ikke-kodende RNA blitt stadig mer anerkjent som viktige regulatorer i viktige biologiske hendelser [47] – [51], selv om rollene til de fleste ikke-kodende RNA fortsatt unnvikende. Vårt arbeid viser at beregnings simulering av biologiske prosesser kan hjelpe fremtiden avdekkingen av regulatoriske rollene ikke-kodende RNA.
I vår simulering av MGSTR nettverk, ansetter vi ofte brukt forutsetning om synkron oppdatering. Dette kan imidlertid forutsetningen være urealistisk i enkelte molekylære systemer der en rekke tidsskalaer, fra fraksjoner av et sekund til timer, for å være korrekt representert. Noen studier modellert og analysert asynkron oppdatering regel i sammenheng med tilfeldige boolske nettverk [52], [53]. For eksempel, med synkrone og ulike asynkron oppdatering metoder, Assieh et al. systematisk sammenlignet dynamiske atferd som vises av en boolsk nettverk av signaltransduksjon [53]. Deres arbeid påpekes at uaffisert systemet besitter en oppdatering uavhengig fast punkt, mens perturberte systemer fører til en forlenget attraktor under forstyrrende av en bestemt node. Prosesser som styrer gennettverk foregå på molekylært nivå, og svingninger i antall molekyler av kritiske faktorer påvirke det endelige resultatet av regulatoriske nettverk. Det er således meget nødvendig å søke stokastiske simuleringer for mer realistisk beskrivelse av reaksjonskinetikken. Braunewell et al. undersøkte stabiliteten av cellesyklus-nettverket ved tilsetning av en stokastisk forsinkelse støy [54]. De fant at systemet oppviser robust oppførsel under endringen av sendetiden støy. Det ville være verdt å utvikle vår nåværende modell til en mer realistisk ved å legge asynkron oppdatering regelen og stokastisk støy.
Siden publiseringen av banebrytende arbeid med Kauffman har boolsk nettverk vært en av de mest intensivt studert modeller i systemer biologi [24]. Sammenlignet med ordinære differensialligningen (ODE) modeller, er boolske nettverk begrenset i tilnærmet eksperimentelle resultater og i å lage kontekstspesifikke kvantitative forutsigelser om cellulære dynamikk. Imidlertid har anvendelse av boolske nettverk i å modellere reelle biologiske kretser vist at de kan forutsi konsekvensene av protein og gen-aktivitet med mye færre parametere enn de klassiske differensialligninger. Våre resultater fra analysen av MGSTR nettverk viser at boolsk modellen kan brukes til å simulere kreft G1 /S cellesyklus prosessen.
Materialer og Metoder
Nedbrytning av Regulatory Network
La og representerer aktivert henholdsvis linje og hemmende linje. Verdiene av og er, eller, som representerer eksisterer eller ikke eksisterer, henholdsvis. Deretter kan man oppnå et logisk ligning for hver node fra Eq. (1):
(2) hvor de operasjonelle symboler er logiske symboler. Tillegg representerer operatør OR, multiplikasjon representerer operatør AND, og bar representerer ikke anbefale
Med de fire mulige overganger i staten, eq. (2) kan være erstattet med (3) hvor. Den første og tredje ligningene i Eq. (3) kan omdannes ved å utføre IKKE på begge sider, således
(4) for hver node, er det overganger, og dermed er det ligninger siden. Med tidssekvens er vist i tabell 4, fra Eq. (4), har vi (5) for node 1 (nodenavn: MIR-17-92), (6) for node 2 (nodenavn: Myc), (7) for node 3 (nodenavn: E2F); ( 8) for node 4 (nodenavn: p27), (9) for node 5 (nodenavn: pRb), (10) for node 6 (nodenavn: Cdk4 /cyklinD), (11) for node 7 (nodenavn: Cdk2 /CyclinE), (12) for node 8 (nodenavn. Cdc25A)
de nettverkene i dette papiret ble trukket med Cytoscape [55], [56] og dynamisk tilstand plass grafen ble tegnet med Pajek [57].
takk
Vi takker medlemmer i laboratorier Ya Jia og Ge Shan for inspirerende diskusjoner og nyttige kommentarer til tidligere versjoner av manuskriptet.
