Abstract
Bakgrunn
Til tross for sterk laboratorium tyder på at ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) kan forebygge prostatakreft, har epidemiologiske studier så langt rapportert motstridende resultater. De fleste studiene var begrenset av mangel på informasjon om dosering og varighet av bruk av de forskjellige klasser av NSAIDs.
Metoder
Vi gjennomførte en nestet case-control studie basert på data fra Saskatchewan Prescription Drug Plan ( SPDP) og kreft~~POS=TRUNC for å undersøke effekten av dose og varighet av bruk av fem klasser av NSAIDs på prostata kreftrisiko. Tilfeller (N = 9007) var menn i alderen ≥ 40 år diagnostisert med prostata kreft mellom 1985 og 2000, og ble matchet til fire kontroller på alder og varighet av SPDP medlemskap. Detaljerte historier av eksponering for reseptbelagte NSAIDs og andre legemidler ble hentet fra SPDP.
Resultater
All bruk av propionater (f.eks ibuprofen, naproxen) var assosiert med en beskjeden reduksjon i prostata kreftrisiko (Odds ratio = 0,90; 95% CI 0,84 til 0,95), mens bruk av andre NSAIDs ikke var. Spesielt har vi ikke observere hypotese invers assosiasjon med aspirin bruk (1,01; 0,95 til 1,07). Det var ingen klare bevis for dose-respons eller varighet-respons-forhold for noen av de undersøkte NSAID klasser.
Konklusjoner
Våre funn tyder på beskjedne ytelser på minst noen NSAIDs redusere prostata kreftrisiko .
Citation: Mahmud SM, Franco EL, Turner D, Platt RW, Beck P, Skarsgård D, et al. (2011) Bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og prostatakreft Risiko: en populasjonsbasert Nøstet case-control studie. PLoS ONE 6 (1): e16412. doi: 10,1371 /journal.pone.0016412
Redaktør: Syed Aziz, Health Canada, Canada
mottatt: 02.11.2010; Godkjent: 14 desember 2010; Publisert: 28 januar 2011
Copyright: © 2011 Mahmud et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av United States Department of Defense Prostate Cancer Research Program [W81XWH-04-1-0175]. SMM er mottaker av Mona og Allen Copp Award fra CancerCare Manitoba Foundation. RWP er en chercheur-BOURSIER av Fonds de Recherche en Santé du Québec (FRSQ) og er medlem av Research Institute of McGill University Health Centre, som støttes delvis av FRSQ. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
det er vist at ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) kan hindre utvikling av tykktarmskreft [1], og muligens andre kreftformer [2], [3] inkludert prostatakreft [4]. Foreslått mekanismer for disse effekter, inkludert induksjon av apoptose [5] og inhibering av cellulær proliferasjon og angiogenese [6], forekommer i det minste delvis gjennom hemming av cyklooksygenase (COX) enzymer som er involvert i prostaglandinsyntesen. Over-ekspresjon av COX-2 er blitt observert i prostatakreftceller [7], og det er oppdaget høyere nivåer av prostaglandiner i ondartet sammenlignet med benigne prostatavevet [8]. I alle 12 dyrestudier som inngår i en fersk gjennomgang, NSAIDs viste hemmende effekt på prostatakreft utvikling og progresjon til invasiv sykdom [9].
Til tross for sterk laboratorium bevis, epidemiologiske studier av NSAID bruk og prostatakreft har så langt motstridende resultater [4], [10], [11]. Selv om de fleste studiene rapporterte invers sammenheng mellom aspirin bruk og prostatakreft forekomst, noen funnet positive [12] eller ingen assosiasjoner [13], [14], [15], [16]. Studier som undersøkte effekten av aspirin bruk på forekomsten av prostatakreft var mer konsistente [12], [13], [14], [17], [18], [19]. Studier som undersøkte effekten av ikke-aspirin (NA-NSAIDs) var uforenlig med kohortstudier generelt viser ingen sammenheng og case-kontrollstudier som tyder på statistisk signifikante inverse foreninger [4].
De fleste gjennomgåtte studiene var begrenset av eksponering og sykdom feilklassifisering, med begrenset informasjon om dose og varighet av bruk og av muligheten for screening og andre skjevheter [4]. I tillegg har det vært noen studier som vurderte effekten av enkelte klasser av NSAIDs.
Vi vurderte effekten av dose og varighet av bruk av fem kjemiske klasser av NSAIDs på prostata kreftrisiko ved bruk av en nestet case-control-analyse av en historisk kohort som ble satt sammen ved hjelp av posten kobling av flere store langsgående databaser av rutinemessig innsamlede helseopplysninger fra den kanadiske provinsen Saskatchewan. Så vidt vi vet, er dette den største studien å spesifikt undersøke hypotesen om at NSAIDs kan redusere risikoen for prostatakreft, og den første studien i feltet for å systematisk undersøke effekten av fem ulike klasser av NSAIDs på prostatakreft risiko, i stedet for bare undersøke effekten av alle NSAIDs eller en NSAID.
Metoder
Etikk uttalelse
Denne studien ble godkjent av etikk anmeldelse styrene i McGill University og University of Saskatchewan. Begge styrene anses som å innhente samtykke fra den enkelte deltaker var ikke nødvendig eller mulig fordi denne studien var basert på analyse av anonyme poster hentet fra administrative databaser som inneholder informasjon om alle innbyggerne i Saskatchewan.
Datakilder
data ble innhentet ved kobling av Saskatchewan Helsedepartementet (SH) databaser og Saskatchewan Kreftregisteret (SCR). SH gir offentlig finansiert helseforsikring dekning, herunder dekning for reseptbelagte legemidler og sykehus og lege tjenester, til de fleste av provinsens en million innbyggere. Retten til dekning ikke er basert på alder eller inntekt [20]. For administrative formål, opprett SH flere sentraliserte elektroniske databaser som kan knyttes hjelp av en unik helsetjenester nummer.
Saskatchewan Prescription Drug Plan (SPDP), i drift siden 1975, registrerer alle apotek krav for Formulary legemidler utlevert til Saskatchewan begunstigede [20]. Nøyaktigheten av den innspilte resept informasjon er høy [21]. Imidlertid mangler SPDP informasjon om narkotika gitt under sykehusoppholdet eller kjøpes over disk (OTC).
Alle kreftformer som forekommer i studiekohorten ble identifisert ved hjelp av populasjonsbasert SCR, i drift siden 1932. På grunn rapportering av krefttilfeller er påbudt ved lov, er registrering kreft nesten fullstendig i Saskatchewan [22]. De fleste (97%) tilfeller er patologisk-bekreftet, og færre enn 3% av registreringer kommer fra dødsattester [22]. For de tilfeller vi hadde også tilgang til detaljert klinisk informasjon, inkludert scenen, Gleason score og resultatene av PSA-testing, som ble oppnådd ved å abstrahere kliniske diagrammer av alle inkludert prostata kreft tilfeller som en del av en annen forskningsprosjekt. Metodene for at prosjektet er dokumentert i detalj andre steder [23].
Informasjon om komorbiditet og angivelse av NSAID (for eksempel diabetes, iskemisk hjertesykdom, leddgikt, og prostatitt) og på utnyttelse av helsetjenester inkludert urologiske prosedyrer (tabell 1) ble oppnådd fra SH sykehus separasjon og lege tjenester databaser som siden 1971, registrerte de fleste tjenester som tilbys av Saskatchewan sykehus og leger. De innsamlede data omfatter diagnostikk og behandling informasjon, inkludert en hoveddiagnose, kodet med International Classification of Diseases, niende revisjon (ICD-9), og tjeneste eller prosedyrekoder [20]. Vi brukte flere tidligere godkjente algoritmer [24] for å identifisere tilfeller av kroniske sykdommer i vår kohort (tabell 1).
Historisk kohort
Studiet kohorten besto av alle menn i alderen 40 år eller eldre som var registrert med SH i 1985-2000. Kohort medlemmer ble fulgt fra den siste av studien startdato (01.01.1985), sin 40-årsdag eller dato for innvandring til Saskatchewan til studien sluttdato (31 desember 2000), eller datoen for diagnostisering av prostatakreft, død eller emigrasjon, avhengig av hva som skjedde først. Befolkningen register over SH, som sporer valgbarhet for helseforsikring dekning [20], ble brukt til å bestemme kohort medlemmer vital og migrasjon status.
Definisjon av saker og kontroller
For å være kvalifisert for inkludering i nøstet pasient-kontroll-analyse, må en deltaker har vært (1) fri for kreft (bortsett fra ikke-melanom hudkreft) før
indeksen dato
, definert som datoen for diagnose for en sak eller dato for diagnose av den tilsvarende sak for en kontroll; og (2) en mottaker av reseptbelagte stoffet dekning i minst 5 år før pekedato (for å sikre at alle deltakerne hadde en rimelig mulighet til å fylle NSAID resepter før indeksen dato). Registrert indianere og andre føderale begunstigede (9% av befolkningen) ble ekskludert fordi informasjon om deres bruk av narkotika ikke er fanget i SPDP [20].
tilfeller gruppen tatt med alle menn (N = 9007) i studiekohorten som hadde diagnosen primær prostatakarsinom (ICD-Oncology kode C61, morfologi koder: 8140/3, 8010/3 og 8000/3). Ved hjelp av forekomsten tetthet prøvetaking [25], vi tilfeldig valgt opptil fire kontroller (N = 35 891) for hvert tilfelle blant kvalifiserte kohort medlemmer, matchet på alder (± 1 år) og varighet av SPDP medlemskap.
Måling av reseptbelagte narkotikabruk
for hver deltaker, detaljerte historier av eksponering for utlevert NSAIDs og 18 andre legemiddelklasser ble hentet fra SPDP for perioden mellom 1 januar 1976, eller dekning initiering dato, avhengig av hva som var senere, og indeksen dato. Lengden av disse historiene var ≥10 år i 98,5% av deltakerne (median 19, range 5-27). WHO Anatomisk terapeutisk kjemisk (ATC) klassifikasjon [26] ble brukt til å klassifisere legemidler, f.eks NSAIDs ble definert som alle rusmidler i Saskatchewan narkotika Formulary med ATC-koder M01A * eller N02BA *. NSAIDs ble videre klassifisert i syv forskjellige kjemiske klasser (tabell 1). For å muliggjøre sammenligning med tidligere studier, ble NSAIDs også klassifiseres i atskilte analyser, til aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (aspirin NA-NSAIDs)
Eksponering for hver klasse av NSAIDs ble karakterisert på to måter: (1). som en binær ( «enhver bruk») variabel som indikerer om en deltaker noensinne fylt en resept på noe narkotika i indeksen klassen når som helst i løpet av sin eksponering historie. (2) Som et ordens variabel som representerer de kvintilene av den gjennomsnittlige årlige dose av indeksen klasse beregnet ved å dividere den totale utlevert mengde av klassen av sin samlede bruksvarighet (målt fra dispenseringstidspunktet for den første resept som inkluderte et medikament i den klassen). All bruk av narkotika i året umiddelbart før indeksen dato ble ekskludert for å unngå protopathic skjevhet [27].
Fordi ulike legemidler i samme klasse kan ha ulik farmakologisk potens, ble den totale utlevert kvantum for hvert medikament uttrykt som en del av WHOs definert døgndose (DDD) for at stoffet før summere opp alle disse proporsjoner som den totale utlevert mengde av klassen (se tabell 1 for oversikt over DDD). DDD er «antatt gjennomsnittlig vedlikeholdsdose per dag for et legemiddel som brukes for sin hovedindikasjon hos voksne» [26]. I de fleste analysene, ble den gjennomsnittlige årlige dose kategorisert ved hjelp av kvintilene av distribusjonen, som ble beregnet etter ekskl observasjoner med null årlig dose ( «ikke-brukere»). Derfor denne variabelen hadde seks nivåer:. De fem kategoriene dannet av kvintilen cutoff poeng og en referansekategori som er dannet av ikke-brukere
Vi har ikke informasjon om den daglige dose eller varighet av behandlingen som anbefalt av forskrivning kliniker. For å måle varighet av bruk stolte vi på det faktum at for de fleste vanlige NSAID, ble resepter vanligvis fylt hver 3. måned. Så for hver deltaker, fordelt vi eksponeringen historie inn i tre-måneders perioder som begynner på datoen for første resept fylt av deltakeren. Deretter telles antall slike perioder som inkluderte minst en resept. Varigheten av bruk variabel (i år) ble deretter beregnet som summen av disse tre-måneders perioder, og videre inndelt i 7 kategorier: 0, 0,25, 0,5, 0,75-1,5, 1.75-3.0, 3.25-6.0 og ≥6.25 år , med cutoff poeng tilsvarende den
th 50, 75
th, 90
th
th 95, 99
th centiles av varigheten av aspirin bruk variabel.
Statistisk analyse
Vi brukte betinget logistisk regresjon (CLR) for å modellere effekten av NSAID bruk på prostatakreft risiko mens regnskap for matchende og andre konfunderende variabler. De siste modellene ble justert for screening prediktorer og, når det er hensiktsmessig, for bruk av andre klasser av NSAIDs
Vi manglet informasjon om PSA-testing blant kontrollene.; så i stedet vi justert for tre variabler som antas å være assosiert med økt screening [28]: noen gang å ha sett en urolog i 1-11 år før indeksen dato (dvs. unntatt året umiddelbart før indeksen dato); Volumet av familie lege besøk i 5 år før indeksen dato; og et sammensatt binær variabel (skjermet) som tok verdien av en hvis en deltaker ble diagnostisert med en prostata tilstand annet enn prostatakreft eller mottatt en diagnostisk eller terapeutisk intervensjon for en slik tilstand (se tabell 1 for detaljer). I samsvar med sterk korrelasjon med screening status, ble disse variablene assosiert med økt påvisning av tidlig prostatakreft og redusert påvisning av avanserte prostatakreft.
Vi utførte også en frem trinnvis empirisk søk etter confoundere. En variabel ble betraktet som en confounder om inkludering i justert modeller resultert i 2% endring i OR estimater av noen av studiens hovedeksponering. Ved hjelp av dette kriteriet, ingen av variablene vurderes, inkludert et stort antall legemidler (for eksempel finasterid, statiner) og indikasjoner på NSAID bruk (se tabell 1 for en oversikt over disse variablene), ble ansett som en empirisk confounder, og ble derfor ekskludert fra de siste modellene.
Vi brukte inkrementelle odds ratio (iORS) for å vurdere for monoton lineære dose-respons-forhold mellom kvintilene av den gjennomsnittlige årlige kreftrisiko dose og prostata. I motsetning til konvensjonelle ORS som kontrast risikoen ved hver eksponering nivå med samme referansekategorien, IORS er utledet ved hjelp av modeller som kontrast effekten på hvert nivå med det i forrige nivå [29]. Derfor IORS konsekvent (på alle nivåer) over (eller under) 1,0 foreslå en monoton økende (eller synkende) dose-respons-forhold. Konfidensintervallene rundt disse IORS gi et mål på statistisk signifikans av disse trendene.
Gitt den lange eksponerings historier i dette kullet er NSAID gruppen vil naturlig inkludere deltakere med svært varierende eksponering historier. For å redusere virkningen av denne heterogenitet, og for å vurdere for tilstedeværelsen av en «induksjonsperiode» for NSAID-effekter (tidsintervallet mellom en eksponering utøve sine kausale virkninger og sykdomsstart eller forebyggelse [30]), analyser ble gjentatt etter å dividere eksponering historie i seks påfølgende perioder: den første strakte 12-måneders periode før indeksen dato. De andre perioder strakk 5 år hver, og var som følger: 1.1-6, 6.1-11, 11.1-16, 16.1-21, 21.1-26 år. En egen eksponering Indeksen ble beregnet for hver periode ved å begrense eksponeringsmålinger til resepter utlevert i løpet av denne perioden [31]. Som før, ble CLR modeller brukt til estimater ORS forbundet med narkotikabruk i hver periode med gjensidig justering for eksponering i andre perioder, samt justering for screening prediktorer.
Resultater
De fleste (80% ) tilfeller var eldre enn 65 (median alder = 73), og var for det meste (83%) diagnostisert i 1990-årene, som følge av utstrakt bruk av PSA-screening. Ved diagnose, 12% av tilfellene hadde lokalt invasiv sykdom (Whitmore-Jewett stadium C) og en annen 15% hadde metastaser (stadium D). Gleason score var større enn 7 i 14% av tilfellene.
Totalt 82,2% av tilfellene, og 79,5% av kontrollene har fått minst ett NSAID resept (tabell 2). Propionater, aryleddiksyrer og aspirin var de mest foreskrevne NSAIDs. Ignorerer matching, var det ingen signifikante forskjeller mellom saker og kontroller i median antall fylte resepter for noen av de undersøkte klasser (Tabell 2).
I modeller regnskap for matching, men ikke justering for andre confounders (Tabell 3, venstre panel), stadig fylle et NSAID resept ble forbundet med en liten økning i risiko (odds ratio [OR] = 1,21; 95% KI 1.13 til 1.28). ble observert lignende resultater for de ulike klasser av NSAIDs, inkludert aspirin (1.13, 1.08-1.18) og propionater (1,10; 1,05-1,15).
Etter justering for screening og aspirin bruk (tabell 3, panel til høyre), enhver bruk av NA-NSAIDs ble omvendt assosiert med prostatakreft risiko (0,88; 0,82 til 0,94). I en modell med gjensidig tilpasning for 5 NSAID klasser, propionater (0.89, 0.84-0.95) og aryleddiksyrer (0,94; 0.88-1.00) ble omvendt assosiert med sykdomsrisiko, mens enhver bruk av aspirin ikke var (OR = 1,01 [95% 0,95 -1,07]).
Et lignende mønster ble observert når eksponeringen ble representert som kvintilene av den gjennomsnittlige årlige dose. Tabell 4 viser resultatene fra to separate modeller som inkluderer gjensidig tilpasning for kvintilene av den gjennomsnittlige årlige dose av fem NSAID klasser. I en modell, ble dose kvintilene inn som et ordens variabel (en lineær sikt). I den andre, ble hvert nivå av ordinal dose variable representert i modellen med en binær indikator variabel. Den eller assosiert med den lineære uttrykket av aspirin årlige dosen var 0,99 (0,97 til 1,01). Aspirin bruk ble ikke statistisk signifikant assosiert med prostatakreft i en hvilken som helst dosenivå. På den annen side ble propionat bruk omvendt assosiert med prostatakreft risiko; lineær term = 0,97 (0,96 til 0,99). Inverse foreninger ble sett på alle nivåer over 1,1 DDD /år, men det var ingen klare bevis for en monoton dose-effekt-forholdet.
Lignende resultater (data ikke vist) ble oppnådd når den gjennomsnittlige årlige dose variabler ble kategorisert ved hjelp av «fast» cutoff poeng som var alle multipler av 10 DDD /år, (dvs. 2,5, 5, 10, 20 og 40, 10 DDD /år av NSAID bruk tilsvarer ett års bruk av en gang daglig dose av 81 milligram av aspirin). Spesielt for hver NSAID klasse, ble den årlige gjennomsnittsdosen kategorisert i 0 (aldri-bruk), 0,1 til 2,4, 2.5 til 4.9, 5,0 til 9,9, 10,0 til 19,9, 20.0-39.9 og 40.0-79.9 DDD /år. I disse analysene ble inverse foreninger på alle nivåer observert for propionater. Det var imidlertid ingen klar monoton dose-virkning-forhold vist i en hvilken som helst av disse analysene.
Som vist i tabell 5, varighet av bruk av aspirin ble ikke forbundet med prostata kreftrisiko (lineær sikt OR = 0.99 [0.97 -1,02]). Selv om alle nivåer av propionate varighet variable ble omvendt assosiert med sykdomsrisiko, foreninger var generelt ikke statistisk signifikant, og det var ingen klar trend av sterkere assosiasjoner med lengre varighet av bruk.
Tabell 6 viser resultatene av modeller som inkluderer periodespesifikke binære vilkår for stadig bruk av hver av fem klasser av NSAIDs. Hensikten med disse analysene var å identifisere eksponeringsvinduet (periode) som er sannsynligvis forbundet med mulige biologiske virkninger av NSAID. Den sterkeste invers assosiasjon for aspirin ble sett for perioden 1.1-6 år før indeksen dato, men det var ingen merkbar mønster etter periodespesifikke ORS, og ingen av dem var statistisk signifikant. For propionater, ble den sterkeste invers assosiasjon observert i løpet av 11.1-16 årsperioden, OR = 0,85 (95% KI 0,76 til 0,94). Sterke positive assosiasjoner ble observert i flere NSAIDs i løpet av ett år umiddelbart før indeksen dato, sannsynligvis på grunn av protopathic skjevhet som NSAIDs er mye brukt til å behandle smerte, noe som kan være et symptom på uoppdaget kreft. Det ble observert tilsvarende mønster av resultater når den lineære (ordinal) sikt av den gjennomsnittlige årlige dose (som definert i dose-effekt-analyse) ble byttet ut med den binære stadig bruk sikt (data ikke vist).
diskusjon
Vi fant at propionate bruk var konsekvent omvendt relatert til prostata kreft risiko mens aspirin bruk var det ikke. Den sterkeste foreningen ble observert med propionate bruk som finner sted 11-16 år før diagnosen.
Selv om mesteparten av litteraturen er tankevekkende av beskyttende effekter for aspirin bruk [4], våre resultater er konsistente med de fra fire store populasjonsbaserte kohortstudier [13], [14], [15], [16] i viser ingen fordeler. Dessuten er vår ikke den eneste analyse der en liten aspirin-propionat forskjell ble notert. Harris et al. evaluerte bevis for effekten av NSAID bruk på 10 kreftformer, og konkluderte med at i forhold til aspirin og andre NSAIDs, ibuprofen (en propionate) har en sterkere anti-kreft effekt [32]. Svært få studier har undersøkt spesielt effekten av propionate bruk på prostatakreft [13], [33], og deres funn var generelt i samsvar med vår.
Mangel på invers assosiasjon med aspirin bruk kan ha vært på grunn av sykdom feilklassifisering. Under-konstatering av tilfellene kan oppstå hvis noen krefttilfeller ikke ble fanget opp av SCR eller hvis okkult prostatakreft, vanlig blant eldre menn [34], ble under oppdaget. Feilene er trolig ikke-differensial med hensyn til NSAID bruk, og kunne skjevhet våre ORS mot null [35].
Men differensial feilklassifisering på grunn av screening sannsynligvis en mer betydelig bekymring. NSAID-brukere er mer sannsynlig å bli skjermet, trolig på grunn av hyppigere kontakt med helsepersonell [28], [36]. En stor begrensning av SH databaser er mangelen på informasjon om PSA-testing. Som en midlertidig løsning, brukte vi flere prediktorer for screening for å justere våre modeller for effekten av screening [35]. Disse justeringene resulterte i forventet (nedover) korreksjon i de grove estimater. Det er imidlertid mulig at disse prediktorer kan ha blitt feilklassifisert med hensyn til deltakernes sant screening status. Men sykdommen feilklassifisering ikke forklare den observerte invers assosiasjon med propionate bruk.
Feil i måling av NSAID er en annen bekymring. Vi antok at mengden av NSAID utleveres er en god tilnærming av faktiske forbruket, noe som er sannsynlig sann for kroniske brukere med gjentatte påfyll. Vi manglet også informasjon om ikke-reseptbelagte bruk, for eksempel medisiner kjøpt over disk. Men med unntak av aspirin og ibuprofen, ikke-foreskrevne mengder er trolig svært liten i forhold til de mengder som er foreskrevet medisiner [37].
Flere linjer av bevis tyder på at feilklassifisering på grunn av manglende informasjon om OTC aspirin og bruk av ibuprofen førte ikke til betydelige skjevheter. Det var ingen endring i risikoestimater for bruk av ibuprofen når vi begrenset analysen til tilfeller diagnostisert før august 1989, året da ibuprofen ble tilgjengelig uten resept i Saskatchewan. Tilsvarende ORS for aspirin bruk endret ikke merkbart når vi stratifisert analyse av markører for OTC aspirin bruk som tidligere iskemisk hjertesykdom og diabetes. Dessuten er en slik skjevhet sannsynlig ikke-differensial. Så det kan ha påvirket ORS mot null, men det ville ikke forklare inverse foreninger observert for propionater (inkludert ibuprofen) bruke.
I tillegg har vi brukt en Monte Carlo sensitivitetsanalyse for å vurdere mulige effekter av målefeil eksponering på studie estimater. Bruke flere imputering og simuleringsmetoder, ble nivåer av aspirin og bruk av ibuprofen justert for å reflektere både tilfeldige og systematiske kilder til underascertainment av deres bruk [38]. Uavhengig av NSAID type, eksponering indeks eller den antatte feilrate, så vi ingen signifikante forskjeller fra de empiriske estimater (data tilgjengelig på forespørsel). For propionater, forble alle nivåer av den gjennomsnittlige årlige dose kvintilen variabel omvendt relatert til prostata kreftrisiko, spesielt med høyere simulerte bruk priser. For både aspirin og propionater, de lineære trender var jevnere enn de som ble observert empirisk.
Muligheten for confounding bør også vurderes. Vi fant ingen bevis for at noen av en lang rekke medikamenter og indikasjoner og kontraindikasjoner av NSAID (tabell 1) var en betydelig confounder. Vi kan ikke justere for etnisitet. Men den generasjonen av menn som inngår i denne studien var hovedsakelig kaukasiske (de fleste Aboriginal menn ble ekskludert), og dermed er noe forvirrende effekt sannsynlig liten [39]. Vi har ingen grunn til å tro at familiehistorie med prostatakreft kan være en confounder. Vi manglet informasjon om mulige livsstil risikofaktorer. I tidligere studier har justering for disse faktorene ikke vesentlig endre grove estimater [13], [19], [40]. Dette er ikke overraskende gitt mangel på kjente betydelige eksogene risikofaktorer for prostatakreft [41]. Selv om vi ikke kan utelukke muligheten for skjevhet skyldes rest confounding, analyserer vår følsomhet tyder på at selv en sterk confounder (ett assosiert med en 5-fold økning eller reduksjon i prostata kreftrisiko) ikke vil fullt ut forklare de observerte forskjellene mellom aspirin og propionate bruke.
De aspirin-propionate forskjellene kan også stamme fra forskjeller i mønstrene for bruk av disse medikamentene. Blant eldre menn, er aspirin foreskrevet i lave doser hovedsakelig for cardio-beskyttelse mens propionater brukes i full styrke doser som smertestillende og betennelsesdempende medisiner. Imidlertid tyder våre dose-responsanalyse som propionat bruk var ikke-reversibelt relatert til prostata kreftrisiko ved alle dosenivåer, mens aspirin ikke var.
Til slutt, de observerte forskjellene mellom aspirin og propionater kan skyldes reell heterogenitet i virkning reflekterer forskjeller i deres farmakokinetikk eller biologiske virkninger. For eksempel, sammenlignet med andre NSAIDs, gjennomgår aspirin en omfattende førstepassasjelevermetabolisme etter peroral administrasjon [19], noe som kan slå ut i lavere tilgjengelighet på vevet nivå inne i prostatakjertelen. Aspirin er en potent inhibitor av COX-1, mens de propionater er potente inhibitorer av både COX-1 og COX-2 [42]. Dette er viktig fordi mesteparten av bevisene fra laboratoriestudier er forenlig med en viktigere rolle for COX-2 i prostata karsinogenese [7], [43]. Til slutt, har det blitt foreslått at visse NSAIDs kan ha anti-tumor-effekter som er uavhengige av COX blokade [44]. For eksempel kan R-flurbiprofen og exisulind, NSAIDs som ikke er aktive mot COX, har betydelige anti-neoplastiske egenskaper [45]. Dessuten er noen anti-tumor effekt av NSAID ikke reversert ved tilsetning av prostaglandiner, eller synes å forekomme på vev lavere konsentrasjoner enn de som kreves for COX-inhibering [44]. Det er sannsynlig at NSAIDs har ulik evne til å indusere disse COX-uavhengige effekter, noe som kan forklare noen av forskjellene som ble observert i denne studien.
I konklusjonen, fant vi at bruk av propionater var assosiert med en liten reduksjon i prostata kreftrisiko. Det var ingen klare bevis for dose-respons eller varighet-respons-forhold med noen av de undersøkte NSAID klasser. Videre studier er nødvendig for å bekrefte de observerte foreninger, og for å løse viktige ubesvarte spørsmål om de konkrete NSAIDs med de største fordelene og den optimale dosen og varigheten av bruken er nødvendig for maksimal effekt [46]. Sammenlignet med andre nye chemopreventive agenter, er toksisitet profiler av de klassiske NSAIDs generelt godt forstått [1]. Imidlertid vil eventuelle fordeler av NSAID bruk må veies nøye opp mot risikoen forbundet med deres regelmessig bruk [47].
Takk
Forfatterne er stor gjeld til legene. Deborah Simmons, Harminder Singh, Anita Kozyrskyj, Silvia Alessi-Severini og Tom hassard og Ms. Laura Thompson for verdifulle kommentarer til rapporten som dannet grunnlaget for dette manuskriptet.
