Abstract
autisme spektrum lidelse (ASD) er en fenotypiske aspekt av mange monogene, arvelige kreftsyndromer. Pleiotrope effekter av kreftgener på autisme fenotype kan føre til gjenbruk av onkologi medisiner til å behandle denne stadig mer utbredt nevrologiske tilstanden som det er i dag ingen behandling. For å utforske denne hypotesen vi søkt å finne ut om autistiske pasienter oftere har sjelden koding, er single-nucleotide varianter innenfor tumor suppressor og onkogener og om autistiske pasienter oftere diagnostisert med svulster. Exome-sekvense data fra Arra Autism Sekvense Collaboration ble sammenlignet med en kontrollgruppe kohort fra Exome Variant Server-database avsløre at sjeldne, koding varianter innenfor onkogener ble beriket for i Arra ASD kohort (p 1.0×10
-8 ). I motsetning til dette ble variantene ikke vesentlig anriket på tumorsuppressorgener. Fenotypisk, barn og voksne med ASD oppviste en beskyttende virkning mot kreft, med en frekvens på 1,3% vs. 3,9% (p 0,001), men redusert beskyttende effekt med alderen. Den odds ratio på svulst for de med ASD i forhold til kontrollene var 0,06 (95% KI: 0,02, 0,19; p 0,0001) i 0-14 aldersgruppe; 0,35 (95% KI: 0,14, 0,87; p = 0,024) i 15-29 aldersgruppe; 0,41 (95% CI: 0,15, 1,17; p = 0,095) i 30-54 aldersgruppe; og 0,49 (95% KI: 0,14, 1,74; p = 0,267) i de 55 og eldre. Både hanner og hunner vist beskyttende virkning. Disse funnene tyder på at feil i mobilnettet spredning, og potensielt senescence, kan påvirke både autisme og svulster, og allerede godkjente legemidler rettet mot onkogene trasé kan også ha terapeutisk verdi for behandling av autisme
Citation. Darbro BW, Singh R, Zimmerman MB, Mahajan VB, Bassuk AG (2016) autisme knyttet til økt Oncogene Mutasjoner men Redusert Cancer Rate. PLoS ONE 11 (3): e0149041. doi: 10,1371 /journal.pone.0149041
Redaktør: Namik Kaya, King Faisal Specialist Hospital and Research center, Saudi-Arabia
mottatt: 08.09.2015; Godkjent: 25 januar 2016; Publisert: 02.03.2016
Copyright: © 2016 Darbro et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering: Dette arbeidet ble finansiert av National Heart, Lung and Blood Institute, T32 HL080070-01 (prosjektperioden. 04/01/05 – 03/30 /15; prosjekttittel: «Hematologiske og onkologiske sykdommer som for Childhood»). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
High-throughput DNA-sekvensering er dramatisk å øke tilgjengeligheten av genom-skala sekvensering av data fra pasienter. Som et resultat, er kandidat sykdomsgener som blir brukt i mer enn en forstyrrelse, inkludert nevrologiske lidelser. De samme genene er gjentatte ganger innblandet i utviklingshemming (ID) [1], autisme spektrum lidelse (ASD) [2-4], epilepsi [5], og schizofreni, en observasjon ikke helt uventet siden disse forholdene alle påvirker hjernen. Mer overraskende, men mange gener viktige i neurodevelopment er også innblandet som potensielle førere av neoplastisk sykdom.
Denne observasjonen er et tankekors, men ikke helt ny. Faktisk, mange av genene involvert i forårsaker arvelige kreftsyndromer lapper med de involverte i syndrom årsaker til nevrologiske lidelser.
PTEN
, for eksempel, er et velkjent tumorsuppressorgenet somatisk mutert i ulike kreftformer [6]. Germline tap-av-funksjon
PTEN
mutasjoner føre Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba og andre syndromer [7-11], og øke frekvensen av godartede og ondartede svulster. Interessant, noen
PTEN
mutasjoner også manifest som ASD og macrocephaly [12]. Tilsvarende mutasjoner i
TSC1 Hotell og
TSC2
gener føre tuberøs sklerose kompleks som er preget av cortical knoller og nevrokognitive fenotyper inkludert epilepsi, ASD, og ID [13-15]. I første omgang ble de nevrokognitive unormalt tilskrives cortical knoller, men nyere forskning funnet pasienter viser også omfattende, mikroskopiske hjernen endringer og forstyrret hjerne arkitektur utsiden av cortex; og noen pasienter har ingen knollene, men er fortsatt neurocognitively unormal [14]. Tilsvarende
NF1
mutasjoner, andre «RAS-opathies» og
APC
mutasjoner (spesielt slettinger) føre familiære kreftsyndromer, men kan også gi ID og ASD fenotyper [16,17].
Nylig har en liste over slike eksempler vokst til å omfatte
ATRX
,
BCOR
,
BRAF
,
CREBBP
,
CTNNB1
,
KDM5C
,
MED12
,
MET
,
PHF6
,
PTPN11
,
EP300
,
SMARCB1
, og
MLL2 [3,18-36] Kopier nummer.
varianter (CNVs) bidrar også til denne listen som flere CNVs antas å ligge til grunn nevrologiske lidelser også inneholder kreft predisposisjon gener [37]. Disse observasjonene er grunnlaget for denne studien, som forsøkte å definere forholdet mellom nevrologiske lidelser, spesielt ASD, og neoplastisk sykdom ved genotypiske og kliniske fenotypiske nivåer.
Metoder
Kreft genet utvalg
onkogener og tumor suppressors ble valgt basert på 1) Sanger Cancer Gene Census [38]; 2) Kreft Genome Landskap anmeldelse [39] av Vogel et al, 2013.; og 3) CancerGenes nettside, manuelt kuratert av Walker et al. [40]. Gener som forekommer i minst to kilder ble selektert (S1 tabell). Gener for andre forhold som ble testet, inkludert ASD, utviklingshemming, epilepsi, skjelettlidelser dysplasi, dilatert kardiomyopati, retinitis pigmentosa, og ikke-syndromic hørselstap ble oppnådd ved å sammenligne flere klinisk tilgjengelige multi-gensekvensering paneler (S1 Table).
Variant berikelse analyse
Arra Autism Sequencing Collaboration (dbGaP Study Tiltredelse: phs000298.v1.p1) [41] gitt exome sekvense data på hyppigheten av sjeldne, nonsynonymous, koding, enkelt-nukleotid varianter i ASD pasienter. Bare enkelt-nukleotid-variasjon (SNV) data som genereres av den brede Institute ble anvendt. VCFtools ble brukt til å filtrere Broad generert VCF fil (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf), for å velge bare personer med en autismediagnose (eksklusive ikke-rammede foreldre prøver, S2 tabell) og bare de genomiske koordinatene til utvalgte gener [42]. Genomiske koordinater (hg19) for genet som koder sekvens, pluss 25 nukleotider på hver side, ble hentet fra UCSC Genome Browser hjelp av Tabell Browser verktøy [43]. Vår kontroll datasettet var fra Exome Variant Server (Exome Variant Server, NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP), Seattle, WA (URL: https://evs.gs.washington.edu/EVS/) [2/2014 nås] . En sammensatt VCF-filen ble lastet ned fra EVS nettstedet, som inkluderte variant resultater fra 6503 individer. Indels ble fjernet fra EVS datasettet, å sammenligne det til Broad autisme datasettet, som omfattet bare SNVs. Mange kvalitetskontroll tiltak ble brukt til kontoen for de potensielle tekniske gjenstander til å sammenlikne to kullene sekvenserte til forskjellige tider, steder, og under forskjellige forhold. dybdefiltre ble påført på begge datasettene. VCFtools filtrert ut variant områder i den autisme kullet med en midlere dybde verdi på mindre enn 10x i prøver der en genotyping samtale ble gjort. på genomisk stillinger i EVS datasettet, ble grundig dekning hentet fra EVS nettsiden og brukes til å filtrere ut variant stillinger med en gjennomsnittlig dybde verdi på mindre enn 10x. variant områder innenfor autisme kohorten ble fjernet hvis de falt innenfor exome regioner hvor EVS datasettet hadde mindre enn 10x gjennomsnittlig dekning. Varianter ble filtrert ut om de skjedde i merkede segmenter duplikasjoner innen homopolymer regioner (hvis den kontinuerlige homo var lenger enn tre gjentatte nukleotider), eller hadde en mindre allel frekvensen av 1% i enten 1000 genomer Fase I data meldingen [44 ], EVS (allel frekvens for begge bestander), eller 5% i ett befolkningen (som rapportert innen dbSNPv142). dbSNPv142 varianter kommentert som «mistenkte» ble ekskludert. Bare varianter forutsagt til å endre den kodende sekvensen ble beholdt; Dette inkluderte ikke-synonyme missense variasjoner, tull og spleise-site varianter. Varianter ble merket med GATK Variant Annotator og SnpEff [45-47]. Splice-site varianter var de innen seks nukleotider av en spleisesetet. VarSifter og flere tilpassede Python-skript ble brukt til filtrering [48]. Enhver variant innenfor ASD kohorten ved et allel frekvens 5% (etter filtrering for bare sjelden variant) ble ekskludert fordi disse er sannsynlig gjenstander. Denne siste filter også i stor grad reduserer sannsynligheten for at en enkelt variant, eller et par varianter innenfor et enkelt gen, er uforholdsmessig ansvarlig for anrikning signal observert.
Enrichment ble bestemt ved å beregne det totale antall SNVs innenfor genet satt under etterforskning i hver årsklasse. Dette tallet ble delt på antall «betyr genotypable lene» i vår hele kullet. Dette korrigerer for varianter på genomiske steder der få autisme kohort prøvene hadde nok sekvense dybde til genotype dem med tillit. Denne metodikken står for det som er sannsynlig en undervurdering av variant lene på noen dårlig dekket områder. Den samme tilnærmingen ble brukt sammen med data fra EVS. For eksempel, mens autisme kohorten inneholdt 515 prøver (eller maksimalt 1.030 mulige alleler per variant stedet), gjennomsnittet av det faktiske antall alleler genotypet var lavere (771 for onkogener og 772 for tumor suppressor analyse). Den samme tilnærmingen ble brukt sammen med data fra EVS, hvor det maksimale antall alleler per variant stedet var 13006, men gjennomsnittet av det faktiske antall alleler genotypet var også lavere (12827 for onkogen analyse og 12700 for tumor-suppressor analyse ). Betydning og p-verdier ble beregnet ved chi-kvadrat analyse (2×2 contingency tabell).
EPJ spørring og epidemiologisk analyse
Denne studien ble godkjent av University of Iowa Institutional Review Board. Data om University of Iowa Sykehus og klinikker (UIHC) pasienter ble hentet fra vår EPJ (EPIC, Verona, WI), ved hjelp av kliniske informatikk programmet Starmaker (Park Street Solutions, Naperville, IL). Records var fra poliklinisk, akuttmottaket, og innleggelse fra 2009 til mars 2015. Pasientinformasjon ble avidentifisert før analyse, og skriftlig samtykke fra deltakerne ble ikke oppnådd på grunn av den retrospektive natur studien og anonymitet av pasienten poster. Blant UIHC pasienter, 1837 hadde diagnosen autisme, ( «autistisk forstyrrelse» i vår EPJ, ICD-9-kode 299,0). Pasientene ble katalogisert for tilstedeværelse og type en svulst (ICD-9 koder 140 til 239,99). Tilfeldig utvalgte kontrollpasienter hadde noen diagnose unntatt ASD, og ble generert via det samme programmet. Hver pasient ble bedømt for en diagnose av neoplasme. I hvert kombinert alder og kjønn kategori, kontrollgruppen mindretall ASD kohort av ~ 5: 1. Disse autistiske pasienter og andre tilfeldig utvalgte kontrollpasienter ble analysert med hensyn til diagnoser av diabetes mellitus (ICD-9-kode 250) og essensiell hypertensjon (ICD-9-kode 401). Innledende beskrivende statistikk ble analysert ved hjelp av SPSS versjon 22 (SPSS Inc .; Chicago, IL). Logistisk regresjon ble utført med SAS versjon 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Den logistiske modellen undersøkt diagnosen svulst som avhengig variabel og diagnostisering av autisme som uavhengig variabel. Modellen inkludert alder, kjønn, og deres samspill med autistisk forstyrrelse. Odds ratio og 95% konfidensintervall ble beregnet.
Tilleggs analyse undersøkte pasienter med diagnoser av atopisk dermatitt (ICD-9-kode 691), refluks (ICD-9-kode 530,81), allergisk rhinitt (ICD-9 kode 477), og kortvoksthet (ICD-9 0,054). Et sett med tilfeldig utvalgte pasienter, ble samme størrelse som ASD årsklasse, med noen diagnose generert. Pasienter med diagnosen ASD ble ekskludert i alle disse kohorter. I den grad det er mulig, ble pasienter med hver sykdom matchet etter alder og kjønn til ASD kohort. Hver pasient innenfor hver av disse case kohorter ble indeksert for diagnostisering av svulst. Kontrollgruppen var en annen stor tilfeldig generert gruppe av pasienter med noen diagnose (men ASD), matchet nøyaktig etter aldersgruppe og kjønn. Logistisk regresjon ble utført med svulst som avhengig variabel og atopisk dermatitt, esophageal reflux, allergisk rhinitt, og kortvoksthet var uavhengige variabler. Logistisk regresjon ble også utført for å sammenligne kohort av 1,837 pasienter med noen diagnose (bortsett fra ASD) til større kontrollgruppen.
Resultater
berikelse for onkogene varianter i autistiske kohort
for å undersøke den genetiske forholdet mellom autisme og kreft, ble en tidligere sekvensert autisme kullet kontrollert for frekvensen av variantene i onkogener og tumor suppressorer. I begge autisme og kontroll kohorter, veletablert onkogener og tumor dempere (se Methods) ble identifisert og skannet for sjeldne (mindre enn 1% MAF), koding (ikke synonymt, tull, spleisesete), single-nucleotide variasjoner (SNVs ). I tillegg til befolkningen frekvens og koding status, ble varianter filtrert for å sikre kvalitetskontroll (se Methods). Sekvensdata for autisme kohorten ble opprinnelig generert av Arra Autism Sequencing Collaboration (dbGaP Study Tiltredelse: phs000298.v1.p1); og sekvense data for vår kontroll kohorten ble generert av NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP) og deponert i databasen Exome Variant Server [41].
Enrichment analyse undersøkt nivået av variasjonen mellom vår liste over tumor suppressor gener og onkogener. For å beregne en berikelse verdi, det totale antall sjeldne, koding varianter oppdaget ble delt på gjennomsnittlig antall genotypable alleler for at kohort (se Metoder og tabell 1). Betydning og p-verdier ble beregnet ved chi-kvadrat analyse. Antallet sjeldne, koding varianter innenfor tumorsuppressorgener var litt større i autisme kohorten sammenlignet med EVS kontrollgruppen, men nådde ikke statistisk signifikans (p = 0,20). Til sammenligning sjeldne koding varianter av onkogener var overrepresentert i autisme kohorten, nådde statistisk signifikans. (P 1.0×10
-8)
Flere andre genet listene ble også analysert for kontroll formål. Gener involvert i de lidelser av autisme, utviklingshemming, og epilepsi ble inkludert som positive kontroll genet lister. Gitt overlapping i listene over gener involvert i disse nevrologiske lidelser, det var ikke overraskende at alle tre listene viste statistisk signifikant berikelse for varianter i ASD kohorten sammenlignet med EVS kontrollgruppen (tabell 1). For å avgjøre om berikelse for varianter i ASD var spesifikke for onkogener og nevrologiske gener, som en negativ kontroll vi også analysert lister over gener involvert i andre lidelser, inkludert skjelettlidelser dysplasi, dilatert kardiomyopati, retinitis pigmentosa, og ikke-syndromic hørselstap. Disse listene ikke overlapper betydelig med nevrologiske genet lister. Statistisk analyse foreslo varianter i genene på disse listene var ikke over-representert i ASD (tabell 1). Siden vi brukte både positive og negative kontroll genet lister, er det svært usannsynlig at de berikelse målte verdiene for onkogener og tumor dempere er et resultat av en befolkning tilsvarende feilen eller annen teknisk artefakt. Alle variant lister er tilgjengelige i saksdokumenter (S1 og S2-filer). Synonymt SNVs innenfor hvert gen liste ble ikke signifikant beriket i ASD kohorten.
Færre kreft i andre autistiske kohort
elektronisk pasientjournal demografien for autistiske pasienter og kontroller er skissert i tabell 2. Cancer var langt mindre utbredt i autisme pasienter sammenlignet med kontroller (1,3% vs. 3,9%), med en odds ratio på svulst på 0,33 (95% KI: 0,22, 0,50; p 0,001). Forskjellene var mest dyptgripende blant yngre pasienter, med autistiske lidelse 0 til 14 år å ha en nesten 10 ganger lavere rate av svulster (0,3% vs. 3,3%, Fig. 1). I vår studie ble 24 ASD pasienter diagnostisert med svulst, ni (~ 38%) med godartede svulster og hemangiomer, og to med nevrofibromatose-relaterte svulster (godartede eller ondartede tilstander ble ikke spesifisert). I kontrollpasienter, som ikke har diagnosen ASD, de vanligste diagnosen svulster var i samsvar med de vanligste barnekreft, inkludert akutt lymfatisk leukemi og maligne hjernesvulster. Også i kontrollpasienter, over 80% av de diagnostiserte svulster var ondartet, pre-ondartet, eller av usikker atferd (tabell A i S3-fil).
Utbredelsen av svulst hos pasienter ved University of Iowa Sykehus og klinikker med diagnosen autisme (n = 1837) kontra en kontrollpopulasjon, tilfeldig valgt pasienter med noen andre enn autistisk lidelse diagnose, tilpasset pasienter med autistisk forstyrrelse av aldersgruppe og kjønn (n = 9336). I hver aldersgruppe, pasienter med autisme hadde lavere forekomst av svulster sammenlignet med kontrollpasienter. Hos pasienter 0 til 14 år gamle, kontrollgruppen hadde nesten 10 ganger hastigheten av svulst i forhold til pasienter med autisme. Alle våre regresjonsmodeller som inkluderer alder og kjønn samt samspilleffekter, viser statistisk signifikante effekter av autistisk forstyrrelse på sannsynligheten for å utvikle en svulst.
Bilder
logistisk regresjonsanalyse forhold kreft priser mellom ASD pasienter og kontroller med noen diagnose med unntak av ASD, og inkluderte alder og kjønn (samt samspillet mellom alder og kjønn med autistisk lidelse), som viser lavere odds av svulster i ASD pasienter. Effekten av autistisk forstyrrelse på oddsen for svulst avtok med økende alder (figur 2; autisme * alder samhandling p = 0,009). Den odds ratio på svulst for de med autistisk forstyrrelse i forhold til kontrollene var 0,06 (95% KI: 0,02, 0,19; p 0,0001) i 0 to14 aldersgruppen, 0,35 (95% KI: 0,14, 0,87; p = 0,024) i den 15-29 aldersgruppe; 0,41 (95% CI: 0,15, 1,17; p = 0,095) i 30-54 aldersgruppe; og 0,49 (95% KI: 0,14, 1,74; p = 0,267) i de 55 og eldre. Autisme og kjønn så ut til å interagere (p = 0,080); sammenlignet med kontroller, odds ratio for neoplastiske tilstander med autistisk forstyrrelse var 0,13 hos kvinner (95% KI: 0,03, 0,54; p = 0,005) og 0,50 hos menn (95% KI: 0,30, 0,81; p = 0,005, Tabell B i S3 Fil). Den additiv effekt av autisme med alder og kjønn på log-oddsen for svulst ble kvantifisert fra denne montert logistisk regresjonsmodell ved å beregne odds ratio for hver alders kjønn kombinasjon (figur A og tabell C i S3-fil). Forskjellen i oddsen for svulst var størst hos kvinner 14 år eller yngre (97% lavere odds av svulster hos personer med autisme); den minste forskjellen var i menn 55 år og eldre, med en odds ratio på 0,95.
odds ratio av kreft hos pasienter med autisme i forhold til kontrollene ble endret etter alder og kjønn, med autisme redusere oddsen for svulst (sammenlignet med kontroller) oftere hos kvinnelige pasienter, og oftere hos unge pasienter.
pasienter over 30 år utgjorde mindre enn 10% av vår årsklasse, og hadde ikke signifikant forskjellig odds forholdstall for neoplastiske tilstander som sammenlignet med kontrollpasienter på samme alder. Gitt ap-verdi på 0,09, kanskje en større kohort av autistiske pasienter over 30 år gi et statistisk signifikant resultat.
I motsetning til den negative sammenhengen mellom autisme og kreft, ingen signifikante sammenhenger ble funnet mellom autisme og andre felles systemiske sykdommer, det vil si, diabetes mellitus og essensiell hypertensjon (Tall B og C i S3 File).
Til slutt, logistikk regresjon mot kreft priser mellom kontroller og pasienter med atopisk dermatitt, esophageal reflux, allergisk rhinitt, og kort vekst, men viste ingen statistisk signifikante forskjeller i oddsen for svulst (p-verdier: atopisk dermatitt: 0.162, refluks: 0,687, allergisk rhinitt: 0,13, kortvoksthet: 0,054). Den logistisk regresjonsanalyse sammenligne mindre gruppe tilfeldig utvalgte pasienter med noen diagnose med kontrollgruppen viste heller ingen statistisk signifikante forskjeller i oddsen for svulst. (P = 0,386; figur 3 og tabell D i S3 File)
Forekomst av svulster i forskjellige diagnoser innenfor UIHC befolkningen sammenlignet med en kontrollgruppe av 9,336 pasienter med noen diagnose. Sammenlignet med kontroller, bare autistisk lidelse viste en statistisk signifikant forskjell i odds for kreft.
Diskusjoner
Vi har undersøkt sammenhengen mellom autisme og kreft ved å utnytte store eksisterende databaser av exome sekvensering og EPJ informasjon. Våre funn tyder på autistiske pasienter oftere båtplass sjeldne, koding SNVs i onkogener, men har en tendens til å utvikle færre svulster. Disse funnene støtter nylige rapporter som setter av gener er knyttet til både kreft og neurodevelopment [50,51].
Noen utviklingsmessige teorier om autisme, for eksempel ekstreme mannlige hjernen teori og trykt hjernen teori, spår at enkeltpersoner med autisme vil ha en høyere risiko for kreft [52-55]. Disse teorier posit at økt cellulær proliferasjon signaler, enten på grunn av økte nivåer av kjønnssteroider eller prege defekter, kan dysregulate vekst og trigger malignitet i mitotiske celler, mens i post-mitotiske celler, slik som neuroner, de påvirker andre vekstegenskaper (neurodevelopment) . Et lite antall epidemiologiske studier også antydet enten ingen endring eller en beskjeden økning i frekvensen av visse krefttyper i ASD (nemlig de i det sentrale nervesystemet og påvirker urogenitalsystemet) [56-58]. Selv om den siste av disse studiene benyttet en tilnærming lik vår (dvs. med diagnosekoder), gjorde det ikke direkte sammenligne en autisme kohort til en kontrollpopulasjon hentet fra samme datakilde, men i stedet brukt kreftforekomst data fra et nasjonalt kreftregister .
Andre studier kan også synes å komme i konflikt med våre siden de knyttet autisme til endringer i ikke bare onkogener, men også kreftdempere, inkludert de som er involvert i kanoniske kreftsignalveier (f.eks den PI3K-AKT-PTEN-TSC -mTOR eller PI3K-RAS-MAPK veier), samt kromatin modifiserende proteiner. Dette avviket skyldes sannsynligvis at ARRA Autism Sekvense Collaboration kohort vi brukte inneholder få syndrom tilfeller (f.eks autistiske pasienter med syndrom mutasjoner i tumor suppressor gener, for eksempel
NF1
,
PTEN
,
TSC1 /2
). Vi har fokusert på en generell autistisk pasientpopulasjon, finne at tumorsuppressorgener var mindre beriket for sjelden, koding variasjon. Videre resultatene fra våre kullene er konsekvent, siden hvis ASD pasienter ble også beriket for sjelden, koding varianter av tumor dempere (de fleste av dem vil trolig være skadelig) frekvensen av kreft bør være høyere, ikke lavere.
En mer omfattende evaluering av onkogen og tumor suppressor variantene som finnes i denne studien er pågående; likevel variasjoner oppdaget i to onkogener,
PIK3CA Hotell og
MET
, implisere spesifikke mekanismer som kunne lenker autisme og svulster. For eksempel ASD kohorten hadde bare to variasjoner i
PIK3CA
onkogen og begge var i ekson seks (Y355F). Merkbart fraværende i ASD og EVS kohort var kjente onkogene variasjoner i
PIK3CA plakater (dvs. E542K, E545K, og Q546K innenfor ekson 9 og H1047R innenfor ekson 20) [59]. Hvis
PIK3CA Hotell og andre onkogene varianter finnes i ASD kohorten nedgang signale aktivitet da disse onkogener i ASD pasienter kan være «svakere» i fyre opp under vekstfaktor uavhengig spredning karakteristisk for svulster. Sekvensvariasjoner utenfor kreft «hot spots» (for eksempel
PIK3CA
exon seks) vil kunne redusere onkogene funksjon og dermed beskytte mot kreft i ASD pasienter [60]. Vi kort utforsket denne ideen ved å gjenta berikelse analyse for onkogener etter fjerning missense varianter spådd å bli tolerert av ensemblet mutasjons innvirkning poengsum MetaSVM [49]. Vi har funnet berikelse for sannsynlig «skadelig» (protein funksjon rende) varianter i onkogener å være enda mer betydelig i ASD kullet i forhold til EVS kohort (tabell 1 fotnote).
En annen mulig mekanisme er illustrert ved hjelp variasjoner oppdaget i onkogen
MET
. Dysregulert signalering gjennom MET er implisert i en rekke ondartede sykdommer i mage-tarmkanalen, urogenitalsystem, brystkreft, gynekologiske organer, lungesystemet og huden [61]. DNA-variasjoner i
MET
er også involvert i autisme og spesielt i familier med co-forekommende autisme og gastrointestinale tilstander [62-64]. En mekanisme som kan bli fremlagt for dette pleiotropi er at
MET
variasjoner forbundet med ASD ser ut til å redusere uttrykket av MET (og formodentlig MET signalering), mens variasjoner forbundet med tumorigenicity økning MET tyrosin kinase signalaktivitet. Vi fant 35 variasjoner i
MET
innenfor ASD kohort og 598 i EVS kohort. Noen av variasjonene oppdaget er godt anerkjent i MET litteratur inkludert T1010I og R988C mutasjoner [61]. Faktisk 63% av
MET
variasjoner som finnes i ASD kohorten ble disse to endringene sammenlignet med bare 25% i EVS kohort. Interessant, mens disse variasjonene har blitt funnet i tumorer og germlines av kreftpasienter og synes å øke MET aliserte in vitro, er de ikke i kinasedomenet seg selv, og det er stor debatt om deres trans onkogene evne [61,65-69 ].
data fra
MET
illustrere hvordan et kontinuum av aktivitet kan ligge til grunn for de ulike effekter av onkogene mutasjoner som de gjelder for enten kreft eller nevrologiske fenotyper. Dette fenomenet er videre støttet av data fra PI3K-AKT-mTOR sti og spesielt tumor suppressor PTEN. Funksjonell screening studier viser
PTEN
varianter vanlig hos pasienter med arvelige kreftsyndromer redusere PTEN aktivitet mye mer enn varianter ofte funnet hos pasienter med ASD eller DD [70].
En del av dette kontinuum aktivitet kan innebære at prosessen med cellulær senescens. Her er det bemerkelsesverdig at de fleste onkogener og tumorsuppressorgener kode grunnleggende vekstregulerende uttrykt i hjernen under tidlig utvikling [71]. Siden nevropatologi av autisme inkluderer feilregulert neurogenesis og nedsatt neuronal migrasjon, er det rimelig å tro at både ASD fenotype og den beskyttende effekten mot kreft resultat av økt mobilnettet senescence [72]. Denne ideen støttes av de observasjoner som autistiske barn har relativt kortere telomerer [73] og mer nevronale senescence i innstillingen av redusert MECP2 (dvs. som i Rett syndrom) [74].
neurodevelopment og onkogenese er multi -trinns prosesser, og det er mulig at signalisering gjennom de samme cellulære spredningsveier kan ha ulike effekter avhengig av embryologiske timing, samt celletype, og mitotisk status. Kanskje den mest spennende implikasjon her er at allerede intervensjoner er underveis for å målrette mobilnettet trasé som deles av mange av de muterte gener ble undersøkt i denne studien. Dermed legemidler kjent for å behandle kreft kan også behandle autismespekterforstyrrelser i fremtiden. Faktisk er flere legemidler, såsom Rapamycin, har blitt utviklet for å målrette og inhibere økt mTOR-aktivitet [75]. Rapamycin har vist seg ikke bare å redusere tumorvolum av subependymal astrocytomas, men også for å forebygge utvikling av autisme i TSC-manglende mus [76]. En fase II studie i Boston er i gang for å studere fordelene av et rapamycin derivat for pasienter med autisme [77]. En annen rapamycin derivat, everolimus, er fordel pasienter med epilepsi gjennom anfallsreduksjon [78].
Konklusjoner
Pasienter diagnostisert med autisme spektrum lidelse har økt sjeldne, koding variasjon i onkogener ennå redusert forekomst av kreft sammenlignet med kontroller.
Dette arbeidet ble tidligere presentert som en abstrakt på tredje Biennial Conference on Pediatric Neuro-Oncology Basic og translasjonell forskning [79].
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Varianter som finnes i alle gener sett i ASD kohort
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149041.s001 plakater (XLSX)
S2 fil. Varianter som finnes i alle gener sett i EVS kohort
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149041.s002 plakater (XLSX)
S3 fil.
Odds ratio av svulst etter kjønn og alder beregnes fra logistisk regresjon med to-faktor samspillet mellom autistisk forstyrrelse med alder og kjønn (figur A). Grafisk fremstilling av utbredelsen av diabetes mellitus hos pasienter med UIHC med diagnosen autisme kontra en kontrollpopulasjon (figur B). Grafisk fremstilling av utbredelsen av essensiell hypertensjon hos pasienter med UIHC med diagnosen autisme kontra en kontrollpopulasjon (figur C). Svulster innenfor pasienter med autisme og innen kontroller (tabell A). Odds ratio estimater og Wald konfidensintervall for effekten av autisme på kreft sats stratifisert etter alder og kjønn (tabell B). Odds ratio estimater og Wald konfidensintervaller for additiv effekt av autisme med alder og kjønn på log-odds av svulst (tabell C). Tabelldata for kreft rate i autisme og andre diagnoser (Tabell D)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149041.s003 plakater (PPTX)
S1 Table. Gene lister brukes i berikelse analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149041.s004 plakater (XLSX)
S2 Table. Identifikatorer av individer innenfor den brede generert VCF fil (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf) med diagnosen autisme, eksklusive ikke-rammede foreldre prøver
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149041.s005 plakater (XLSX)
